Come gli astrociti
controllano il master clock del cervello
DIANE
RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 27 maggio
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’affascinante scoperta della ciclicità che lega la
fisiologia del nostro corpo alla rotazione della Terra sul suo asse e alla
rivoluzione intorno al Sole diede origine alla cronobiologia, disciplina dedicata
allo studio di tutti i processi legati ai ritmi biologici, e introdusse un
nuovo paradigma per lo studio dei processi normali e patologici, costituito dal
loro rapporto con la regolazione ciclica cellulare e sistemica. Prima ancora di
scoprire l’esistenza di un oscillatore di riferimento cerebrale per tutti i
ritmi ormonali ed enzimatici conosciuti, quando si ipotizzava un ruolo della
ghiandola pineale – il famoso terzo occhio vestigiale con sensibilità alla luce
– all’ordine del giorno della ricerca per decenni vi è stata l’indagine sui
ritmi circadiani, perché se era evidente un loro rapporto di genesi con la
risposta del sistema nervoso centrale all’alternanza giorno/notte (luce/buio)
con gli stati di veglia/sonno, rimanevano enigmatici tutti i collegamenti in
termini di meccanismi con le altre funzioni.
Dall’individuazione di un timer principale
ipotalamico dal quale tutti i misuratori (oscillatori) periferici dipendono, è
stato un succedersi di scoperte che hanno fornito conoscenze sui meccanismi molecolari
della ciclicità biologica. Un interrogativo che ha accompagnato i primi decenni
di questi studi era relativo a quanto l’oscillazione ritmica degli organismi
fosse geneticamente determinata e quanto dipendesse dall’alternanza di buio e
luce solare percepita dall’occhio e, verosimilmente, da altri recettori
fotosensibili. Gli esperimenti con volontari che si privavano della luce solare
rimanendo a vivere in grotte senza poter usufruire di orologi e alcun altro
genere di informazione temporale esterna, dimostrarono che l’organizzazione
funzionale basata sui normali periodi di sonno e veglia, così come i picchi dei
principali ormoni oscillanti, erano sostanzialmente conservati, anche se dopo oltre
un mese di mancata esposizione alla luce solare il periodo circadiano interno
dalle 24 ore risultava prolungato a 25-26 ore. A partire da questi risultati,
gli studi successivi dimostrarono che gli apparati oscillatori geneticamente
determinati richiedevano però di essere ritarati o riconfermati dall’esposizione
ai cicli giorno/notte della luce naturale, per essere pienamente efficienti.
Tre settimane fa abbiamo recensito un lavoro che ha identificato
la somatostatina quale modulatrice delle risposte circadiane alla luce,
introducendolo così: “La luce sincronizza il nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo
(SCN), l’orologio biologico principale del corpo, svolgendo un ruolo di grande
importanza per la fisiologia e la salute dell’organismo, attraverso la riprogrammazione
dei processi che garantiscono la scansione oscillatoria da cui dipendono tutti
i ritmi biologici. Le risposte alla luce della durata di circa 24 ore – e perciò
dette circadiane da circa dies –
coordinano il comportamento e la fisiologia, così che possano essere adeguati
ai cambiamenti quotidiani e stagionali dell’ambiente”[1]. E
sintetizzandolo in queste parole: “La luce modula la neurochimica dei circuiti
dell’orologio centrale costituito da SCN, con le giornate lunghe che accrescono
l’espressione di somatostatina. Joye e colleghi
dimostrano anche che il deficit di somatostatina accresce la “plasticità circadiana”
al livello cellulare e del comportamento. Questo studio rivela anche differenze
sessuali nelle risposte alla luce e il ruolo della somatostatina nelle
peculiarità legate al sesso”[2].
Gli orologi circadiani guidano i ritmi fisiologici
quotidiani per adattarci alla realtà ambientale naturale del giorno e della
notte; nelle società umane il comportamento non fisiologico, come quello del
lavoro notturno con riposo diurno[3], può
perturbare i ritmi circadiani, con conseguenze anche gravi per la salute, come
accade quando l’alterazione ha origine patologica, in particolare nel caso
delle malattie neurodegenerative. Per comprendere i modi in cui si altera la
regolazione circadiana si studiano i processi alla base della fisiologia del
nucleo soprachiasmatico (SCN), ossia il master clock del cervello.
Un problema finora mai risolto del funzionamento di
questo nucleo è dato dall’essere costituito da tutti neuroni inibitori
GABAergici che formano una rete inibitoria supportata da astrociti: come può un
sistema neuronico esclusivamente inibitorio sostenere un’attività neuronica?
Andrew P. Patton e colleghi coordinati da Michael H.
Hastings, impiegando approcci quali l’imaging microscopico, la farmacologia
e la genetica molecolare, hanno scoperto un ruolo cruciale degli astrociti e
risolto anche il paradosso di una rete esclusivamente inibitoria in grado di
sostenere un’attività neuronica cruciale per l’organismo.
(Patton
A. P. et al., Astrocytic control of extracellular GABA drives circadian
timekeeping in the suprachiasmatic nucleus. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2301330120, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Neurobiology Division, Medical Research Council
Laboratory of Molecular Biology, Cambridge (Regno Unito);
State Key Laboratory of Membrane Biology, Peking University, School of Life Sciences,
Beijing (Cina); PNAC Division, Medical Research
Council Laboratory of Molecular Biology, Cambridge (Regno Unito).
L’importanza
degli astrociti nell’economia neurotrasmettitoriale delle sinapsi cerebrali è
nota da tempo. I terminali assonici GABAergici hanno un pool di deposito di
glutammina molto limitato, per cui sono altamente dipendenti dalla sintesi di
glutammina astrocitaria, a differenza di quanto accade per i terminali sinaptici
eccitatori glutammatergici. L’inibizione acuta della glutammina sintetasi (GS)
degli astrociti, nei roditori precipita lo sviluppo di crisi epilettiche (Eid et
al., 2008; Wang et al., 2009), con ogni probabilità perché viene a
mancare la funzione inibitoria mediata dal GABA deficitario. Gli astrociti
esprimono il trasportatore GABAergico GAT-3 che è regolato da variazioni di Ca2+
sub-membrana mediate da TRPA1 (Shigetomi et al., 2011). L’inibizione di
questi canali ionici risulta in una significativa riduzione dell’espressione in
superficie di GAT-3 da parte degli astrociti e in una susseguente attenuazione
di potenziali post-sinaptici inibitori dei neuroni più vicini.
L’impatto
dell’astroglia sull’inibizione sinaptica è di importanza critica per
comprendere il ruolo della regolazione inibitoria dei processi al livello dei
sistemi neuronici. Gli astrociti in tal modo controllano l’inibizione sinaptica
rapida necessaria all’elaborazione sensoriale, controllano gli input
modulatori e l’emergere di particolari oscillazioni di attività neuronica. Le
oscillazioni neocorticali gamma, per esempio, si ritiene siano generate dall’attività
ritmica degli interneuroni inibitori parvalbumina-positivi a picco rapido; le
oscillazioni gamma sono fondamentali per la funzione cognitiva, probabilmente
per il loro effetto di regolazione sulla temporizzazione di scarica dei neuroni
piramidali.
Lo studio
qui recensito è giunto infine a riconoscere un controllo della glia
astrocitaria sulla fisiologia dell’orologio circadiano principale dei
mammiferi, collocato nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo (SCN). Il nucleo
SCN realizza un meccanismo di temporizzazione autonomo dalla cellula,
consistente in un ciclo a feedback trascrizione/traduzione (TTFL, transcriptional/translational
feedback loop), e guida i picchi di attività elettrica neuronica, che
controllano il comportamento circadiano. I segnali intercellulari, mediati dai
neuropeptidi, sincronizzano e amplificano TTFL e ritmi elettrici nell’ambito
del circuito. I neuroni responsabili dell’attività del nucleo SCN, cioè del timer
principale dell’organismo, sono inibitori e il loro neuromediatore è il GABA,
come per la massima parte degli interneuroni dell’encefalo e a differenza di
quelli del midollo spinale nei quali prevale la glicina. Nonostante il ruolo
del GABA nel TTFL sia analiticamente studiato, fino allo studio qui recensito
non si era riusciti comprenderlo; soprattutto, come si è già detto in
precedenza, non si riusciva a rispondere al paradosso di un sistema inibitorio
che esprime un’attività necessariamente eccitatoria. O, se si vuole, come può
un circuito GABAergico sostenere cicli circadiani di attività elettrica, quando
tale accresciuta attivazione e scarica dovrebbe diventare inibitoria all’interno
della rete?
Per
esplorare la realtà biologica di questo apparente paradosso, Patton e colleghi
hanno studiato sezioni sottili in coltura di tessuto nervoso ippocampale di SCN
esprimenti il sensore GABA iGABASnFR, rilevando che questi neuroni presentavano
un’oscillazione circadiana del GABA-extracellulare che, controintuitivamente,
va in anti-fase con l’attività neuronica, con un picco prolungato nella notte
circadiana e una depressione pronunciata durante tutto il giorno circadiano. A
risolvere questa relazione inaspettata, i ricercatori hanno trovato che il GABA-extracellulare
è regolato dai trasportatori del GABA (GAT), con il picco di captazione durante
il giorno circadiano, da qui la depressione diurna e il picco notturno.
Questa
captazione è mediata dal trasportatore GAT3 (Slc6a11) espresso dagli
astrociti, espressione questa regolata in senso circadiano, essendo elevata nel
periodo diurno. La clearance del GABA-extracellulare nel giorno
circadiano facilita l’attivazione neuronica ed è necessaria per il rilascio circadiano
del neuropeptide VIP (vasoactive intestinal peptide), un regolatore critico di TTFL e
della ritmicità al livello di circuito.
Infine, i
ricercatori hanno dimostrato che la complementazione genetica del TTFL astrocitario
da solo, in un SCN altrimenti senza orologio, è sufficiente a condurre i ritmi
del GABA-extracellulare e a controllare la rete di temporizzazione. Dunque, gli
orologi astrocitari sostengono il lavoro orario circadiano del nucleo SCN
mediante il controllo temporale dell’inibizione GABAergica
dei neuroni SCN.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-27 maggio 2023
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